3D打?。ㄓ址Q“增材制造”）已成為推動新一輪技術(shù)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)變革的重要力量。生物醫(yī)療領(lǐng)域以其需求量大、個(gè)性化程度高、產(chǎn)品附加值高的特點(diǎn)，成為3D打印技術(shù)的重要應(yīng)用領(lǐng)域。目前，生物3D打印技術(shù)已經(jīng)被應(yīng)用于術(shù)前規(guī)劃、體外醫(yī)療器械、齒科、金屬植入物等領(lǐng)域，未來將向可降解體內(nèi)植入物和3D打印生物組織/器官等方向發(fā)展。

一、生物3D打印內(nèi)涵和發(fā)展現(xiàn)狀

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1.生物3D打印內(nèi)涵

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生物3D打印是基于離散-堆積成形原理，以活細(xì)胞、生物活性因子及生物材料的基本成形單元，設(shè)計(jì)制造具有生物活性的人工器官、植入物或細(xì)胞三維結(jié)構(gòu)的技術(shù)，融合了制造科學(xué)與生物醫(yī)學(xué)，是一項(xiàng)具有交叉性和前沿性的新興技術(shù)。生物3D打印技術(shù)主要包括3個(gè)技術(shù)范疇。一是基于生物醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)重建或設(shè)計(jì)三維立體數(shù)字化模型并3D打印成形技術(shù)，可應(yīng)用于術(shù)前規(guī)劃、外科整形和手術(shù)導(dǎo)板等領(lǐng)域，滿足個(gè)性化需求；二是基于仿生的多尺度生物復(fù)雜結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和建模，建立具有多尺度復(fù)雜結(jié)構(gòu)，并滿足成形制造能力的生物系統(tǒng)模型；三是組織支架和類組織結(jié)構(gòu)體的生物制造技術(shù)，包括基于生物材料3D打印的組織支架制造技術(shù)、基于直接細(xì)胞受控組裝的含細(xì)胞類組織結(jié)構(gòu)體的制造技術(shù)、用于再生醫(yī)學(xué)和病/藥理學(xué)研究的細(xì)胞/器官打印技術(shù)和細(xì)胞/組織/器官-芯片制造技術(shù)等。

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2.生物3D打印發(fā)展現(xiàn)狀

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3D打印技術(shù)可滿足個(gè)性化、小批量、大規(guī)模的醫(yī)療需求，已經(jīng)廣泛應(yīng)用在體外醫(yī)療器械制造領(lǐng)域，現(xiàn)正向著個(gè)性化永久植入物、臨床修復(fù)治療和藥物研發(fā)試驗(yàn)等領(lǐng)域擴(kuò)展，未來將致力于生物組織、器官的直接打印。據(jù)WohlersAssociates統(tǒng)計(jì)顯示，2015年3D打印技術(shù)在全球范圍內(nèi)醫(yī)療/牙科領(lǐng)域的應(yīng)用量為12.2%，位列3D打印技術(shù)的第5大應(yīng)用領(lǐng)域。

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世界各國紛紛將生物3D打印技術(shù)作為未來戰(zhàn)略發(fā)展的重點(diǎn)方向，抓緊布局。2011年，美國國防先進(jìn)研究項(xiàng)目局（DARPA）立項(xiàng)支持工程制造三維人體組織結(jié)構(gòu)的體外平臺，包括循環(huán)、內(nèi)分泌、胃腸道、免疫、外皮、肌肉骨骼、神經(jīng)、生殖、呼吸、泌尿系統(tǒng)10大生理系統(tǒng)，并計(jì)劃將其用于體內(nèi)。2016年，日本厚生勞動省下屬的中央社會保險(xiǎn)醫(yī)療理事會，用于輔助醫(yī)療和手術(shù)的3D打印器官模型的費(fèi)用將屬于標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療保險(xiǎn)支付范圍，推動3D打印技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用。

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我國高度重視生物3D打印技術(shù)與產(chǎn)業(yè)的發(fā)展?！秶以霾闹圃飚a(chǎn)業(yè)發(fā)展推動計(jì)劃（2015-2016年）》將醫(yī)療領(lǐng)域增材制造作為重要發(fā)展方向。科技部首先啟動的“十三五”國家重大科技專項(xiàng)中，生物3D打印列入生物醫(yī)用材料研發(fā)與組織器官修復(fù)替代、干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究、增材制造與激光制造等3個(gè)專項(xiàng)。

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近年來，我國生物3D打印成果不斷獲得突破。2014年，清華大學(xué)機(jī)械系孫偉教授領(lǐng)銜的生物制造團(tuán)隊(duì)在世界上首次通過3D打印技術(shù)構(gòu)建出子宮頸癌Hela細(xì)胞體外三維腫瘤模型，成果發(fā)表當(dāng)天獲得英國廣播公司（BBC）的直播視頻采訪。清華大學(xué)化學(xué)系劉冬生教授與英國瓦特大學(xué)WillShu教授合作，首次實(shí)現(xiàn)了DNA材料的三維生物打印，其合作成果共同發(fā)表于2015年自然雜志《Nature》，并作為學(xué)術(shù)亮點(diǎn)報(bào)道。北京航空航天大學(xué)張德遠(yuǎn)團(tuán)隊(duì)在仿生制造領(lǐng)域，包括仿生表面、仿生結(jié)構(gòu)等工作成果多次在《Nature》等國際期刊發(fā)表。

二、生物3D打印技術(shù)的應(yīng)用現(xiàn)狀

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3D打印技術(shù)可實(shí)現(xiàn)個(gè)性化、非均質(zhì)的復(fù)雜生物結(jié)構(gòu)成形制造，可應(yīng)用于體外醫(yī)學(xué)仿生模型、個(gè)性化植入器件、組織工程多孔支架以及細(xì)胞三維結(jié)構(gòu)體的制造或構(gòu)建過程，并在個(gè)性化診斷與治療、定制式醫(yī)療器械、再生醫(yī)學(xué)治療以及病理/藥理研究、藥物開發(fā)和生物制藥等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。

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1.應(yīng)用層級分類

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根據(jù)材料的生物學(xué)性能和是否植入體內(nèi)，清華大學(xué)生物制造中心將生物3D打印技術(shù)分為5個(gè)應(yīng)用層次，并被業(yè)內(nèi)廣泛接受。

第1應(yīng)用層級是無需考慮生物相容性的非體內(nèi)植入物，用于3D打印成形個(gè)性化醫(yī)療器械和生理/病例模型，主要應(yīng)用于術(shù)前規(guī)劃、假肢定制等領(lǐng)域。第2應(yīng)用層級是具有良好生物相容性材料的永久植入物的制造，應(yīng)用領(lǐng)域包括人造骨骼、非降解骨釘，人工外耳、牙齒等。第3應(yīng)用層級是具有良好生物相容性和可降解性生物材料的組織工程支架的制造。組織工程支架不僅需要具有良好的生物相容性，能夠支持甚至促進(jìn)種子細(xì)胞的增殖分化和功能表達(dá)，同時(shí)支架材料需要適當(dāng)?shù)慕到馑俾剩谛陆M織結(jié)構(gòu)的生成后，支架降解為可被體內(nèi)完全吸收或排除的物質(zhì)，應(yīng)用領(lǐng)域包括可降解的血管支架等。第4應(yīng)用層級是細(xì)胞3D打印技術(shù)，用于構(gòu)建體外生物結(jié)構(gòu)體。將細(xì)胞、蛋白及其它具有生物活性的材料作為3D打印的基本單元，以離散堆積的方式，直接進(jìn)行細(xì)胞打印來構(gòu)建體外生物結(jié)構(gòu)體、組織或器官模型。第5應(yīng)用層級是體外生命系統(tǒng)工程。通過對干細(xì)胞、微組織、微器官的研究，建立體外生命系統(tǒng)、微生理組織等。體外生命系統(tǒng)工程的研究不僅使生物制造學(xué)科拓展到復(fù)雜體外生命系統(tǒng)和生命機(jī)械的構(gòu)建及制造，也是細(xì)胞3D打印、微納及微流控芯片技術(shù)、干細(xì)胞技術(shù)和材料工程技術(shù)等諸大學(xué)科的進(jìn)一步大交叉。

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2.應(yīng)用領(lǐng)域

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目前，生物3D打印技術(shù)在前2個(gè)應(yīng)用層級獲得了一定應(yīng)用。在術(shù)前規(guī)劃領(lǐng)域，3D打印技術(shù)已經(jīng)幫助眾多醫(yī)生進(jìn)行了手術(shù)模擬，提升了手術(shù)效率和治療的成功率。廣州邁普再生醫(yī)學(xué)科技有限公司根據(jù)患者醫(yī)學(xué)影像，利用3D打印技術(shù)為醫(yī)生提供了患者的頭頸部腫瘤模型，通過術(shù)前規(guī)劃助力手術(shù)獲得成功。湖南華曙高科技術(shù)有限責(zé)任公司（以下簡稱“華曙高科”）與中南大學(xué)湘雅醫(yī)院、長沙市第三醫(yī)院合作，利用3D打印技術(shù)成功實(shí)施術(shù)前規(guī)劃、手術(shù)模擬等患者輔助臨床治療2000多例，手術(shù)時(shí)間可節(jié)約1/3以上，相關(guān)應(yīng)用技術(shù)已處于國內(nèi)領(lǐng)先水平。

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在體外醫(yī)療器械領(lǐng)域，3D打印個(gè)性化手術(shù)導(dǎo)板的應(yīng)用提高了治療成功率和手術(shù)精度，個(gè)性化矯形器械提升了矯正的效果。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院借助華曙高科的3D打印髖關(guān)節(jié)模型和3D打印髖關(guān)節(jié)截骨導(dǎo)板，成功實(shí)施40多例髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，擺脫了該類手術(shù)對醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)的高度依賴，治療成功率達(dá)到100%。北京易加三維科技有限公司（以下簡稱“易加三維”）采用數(shù)字化步態(tài)采集對患者足底數(shù)據(jù)進(jìn)行動靜態(tài)采集，結(jié)合3D打印設(shè)備制作矯形鞋墊，起到了良好的矯形效果。

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在齒科領(lǐng)域，3D打印義齒實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)種植，個(gè)性化矯正牙套提高了矯正的精度和牙套的美觀度。易加三維和北京三帝科技股份有限公司等利用激光選區(qū)熔化（SLM技術(shù)）生產(chǎn)的個(gè)性化義齒，提高了牙科植入物與患者牙床的貼合度。上海正雅齒科科技有限公司利用上海聯(lián)泰科技有限公司的SLA設(shè)備，為數(shù)萬患者提供高效率、高精度的3D打印隱形牙套定制服務(wù)。

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在骨科領(lǐng)域，骨骼修復(fù)技術(shù)已趨于成熟，并在各大骨科醫(yī)院獲得普及。2015年7月，由北京大學(xué)第三醫(yī)院和北京愛康宜誠醫(yī)療器材有限公司聯(lián)合研制的3D打印人工髖關(guān)節(jié)植入體獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準(zhǔn)，這是我國首個(gè)3D打印人體植入物。2016年7月，基于三維精準(zhǔn)構(gòu)建技術(shù)研發(fā)的脊柱椎間融合器正式獲得了CFDA批準(zhǔn)，這也是我國首例獲得CFDA上市許可的金屬3D打印椎間融合器產(chǎn)品。西安鉑力特激光成形技術(shù)有限公司生產(chǎn)的鈦合金肱骨、肋骨、關(guān)節(jié)補(bǔ)片等體內(nèi)植入物成功應(yīng)用于臨床，術(shù)后患者恢復(fù)情況良好。

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對于后3個(gè)層級的應(yīng)用，是未來生物3D打印技術(shù)的發(fā)展方向和趨勢。清華大學(xué)機(jī)械系生物制造實(shí)驗(yàn)室率先在國內(nèi)開展相關(guān)研究工作，并取得了一系列進(jìn)展：針對關(guān)節(jié)軟骨損傷治療，基于低溫沉積三維制造的骨軟骨一體化支架在山羊體內(nèi)進(jìn)行了6個(gè)月的動物實(shí)驗(yàn)，修復(fù)效果良好；基于RP溶芯-涂覆工藝，實(shí)現(xiàn)了多層多分支血管支架的成形；可降解冠狀動脈支架的3D打印技術(shù)實(shí)現(xiàn)了血管支架的個(gè)性化定制，即將開展動物實(shí)驗(yàn)；宮頸癌Hela細(xì)胞體外三維腫瘤模型的研究工作一經(jīng)發(fā)表，便獲得了英國廣播公司等權(quán)威媒體的高度關(guān)注。此外，四噴頭生物3D打印設(shè)備和生物反應(yīng)器等領(lǐng)域的研究工作也取得了進(jìn)展。與此同時(shí)，商業(yè)化生物3D打印公司也推出了相關(guān)產(chǎn)品。2014年，美國Organovo公司宣布通過生物3D打印的肝臟exVive3D進(jìn)入上市前的臨床試驗(yàn)，并計(jì)劃向醫(yī)藥公司出售3D打印肝臟。上普國際生物科技股份有限公司，從事生物三維打印創(chuàng)新性裝備、生物墨水和高級生物3D打印產(chǎn)品研發(fā)及在精準(zhǔn)醫(yī)療、高端醫(yī)療器械、體外藥物篩選模型、個(gè)性化腫瘤治療和組織工程產(chǎn)品制造中的應(yīng)用。捷諾飛生物科技股份有限公司3D打印肝單元組織制品Regen-3D-liver，已經(jīng)被Merck等制藥公司用于藥物臨床前篩選。

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三、我國生物3D打印發(fā)展瓶頸

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1.標(biāo)準(zhǔn)體系不健全

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標(biāo)準(zhǔn)體系的缺失嚴(yán)重制約生物3D打印技術(shù)的應(yīng)用。雖然我國已提出3D打印領(lǐng)域的7項(xiàng)國家標(biāo)準(zhǔn)，但尚未建立起涵蓋設(shè)計(jì)、材料、工藝設(shè)備、產(chǎn)品性能、認(rèn)證檢測等在內(nèi)的完整的3D打印標(biāo)準(zhǔn)體系，在生物3D打印領(lǐng)域更是欠缺，未能架起技術(shù)和產(chǎn)業(yè)銜接、應(yīng)用推廣的橋梁，減緩了產(chǎn)業(yè)發(fā)展進(jìn)程。

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2.醫(yī)療準(zhǔn)入制度門檻過高

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醫(yī)療領(lǐng)域的市場巨大，但準(zhǔn)入門檻過高很大程度上制約了生物3D打印產(chǎn)業(yè)發(fā)展。目前，3D打印體內(nèi)植入物的審批時(shí)間過長，獲得CFDA認(rèn)證至少需要3～5年時(shí)間，錯(cuò)失行業(yè)發(fā)展的機(jī)遇。以人工膝關(guān)節(jié)市場為例，每年大約15億元產(chǎn)值，5年的審批時(shí)間將使3D打印人工膝關(guān)節(jié)痛失75億的市場。

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3.政策支撐力度不夠

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目前，美國、日本已經(jīng)將部分3D打印器械或植入物納入醫(yī)保報(bào)銷范圍，有力地推動了3D打印技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用。在國內(nèi)，雖然湖南省已經(jīng)率先將3D打印醫(yī)療手術(shù)模型相關(guān)內(nèi)容納入湖南省醫(yī)療服務(wù)收費(fèi)條目，并在湖南省重點(diǎn)醫(yī)院進(jìn)行試點(diǎn)推廣，但由于國家相關(guān)部門沒有制定醫(yī)療3D打印技術(shù)應(yīng)用的具體規(guī)定，醫(yī)院無法將3D打印醫(yī)療器械或體內(nèi)植入物等列入醫(yī)保收費(fèi)名錄。導(dǎo)致生物3D打印技術(shù)的應(yīng)用推廣進(jìn)程緩慢，個(gè)別病例必須應(yīng)用3D打印相關(guān)產(chǎn)品時(shí)才由患者自行聯(lián)系定制生產(chǎn)。此外，相關(guān)監(jiān)管措施的缺失，也給行業(yè)發(fā)展帶來極大隱患。

四、生物3D打印發(fā)展趨勢

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隨著生物3D打印的發(fā)展和學(xué)科的進(jìn)一步交叉融合，有可能在體外生命系統(tǒng)工程領(lǐng)域（即生物制造的第5層次）產(chǎn)生顛覆性的突破。從技術(shù)發(fā)展趨勢來看，生物3D打印技術(shù)奠定了制造學(xué)從使用單一結(jié)構(gòu)材料，到使用功能材料，生物材料和生命材料學(xué)科拓展延伸的科學(xué)基礎(chǔ)；干細(xì)胞技術(shù)和生物/生命材料的發(fā)展提供了必要的基礎(chǔ)材料；細(xì)胞3D打印提供了核心制造手段（打印高級生物學(xué)模型，編碼生物學(xué)模型等）；而微納技術(shù)、微流控芯片技術(shù)的集成可以制造高級仿生生物反應(yīng)器，用于培養(yǎng)生命系統(tǒng)和生命機(jī)械裝置。

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1.3D打印干細(xì)胞和器官

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基于細(xì)胞3D打印技術(shù)，利用胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPS細(xì)胞）、新型生物墨水等細(xì)胞和生物活性材料，構(gòu)建心臟、肝臟、胰腺、子宮、肺等大型功能性組織及器官，是目前研究的前沿和熱點(diǎn)。這項(xiàng)技術(shù)為生物制造復(fù)雜組織結(jié)構(gòu)來模擬病理微環(huán)境帶來了新的機(jī)會。未來有可能為再生醫(yī)學(xué)、腫瘤治療研究、新藥研發(fā)等領(lǐng)域帶來顛覆性的影響。

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2.3D打印體外微生理系統(tǒng)

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體外三維組織/器官編碼模型及體外微生理系統(tǒng)是一個(gè)新興的研究理念和方向，可更好地提高藥物測試的準(zhǔn)確性并縮短藥物開發(fā)周期。該技術(shù)基于3D打印技術(shù)、微制造技術(shù)等，利用生物微流體技術(shù)在芯片上模擬器官的活動和生理學(xué)特性。微流體技術(shù)不同程度地實(shí)現(xiàn)了心臟、肝臟、肺等系統(tǒng)的體外模擬。器官芯片和類人芯片從根本上改變藥物檢測的手段，并為新藥研發(fā)帶來顛覆性的變革，成為癌癥、腫瘤等疾病研究新的手段和治療方法。例如，新加坡國立大學(xué)HanryYu教授課題組建立了多通道的三維微流體系統(tǒng)應(yīng)用于人體藥物測試。該系統(tǒng)同時(shí)在一個(gè)芯片內(nèi)模擬肝、肺、腎和脂肪4種組織，研究發(fā)現(xiàn)該系統(tǒng)呈現(xiàn)出與單獨(dú)培養(yǎng)這些組織時(shí)不同的的特征，并貼近于體內(nèi)真實(shí)情況?？梢?，體外微生理系統(tǒng)可更真實(shí)地模擬體內(nèi)環(huán)境，在不遠(yuǎn)的將來成為動物實(shí)驗(yàn)的有效替代手段。