3D打?。ㄓ址Q“增材制造”）已成為推動新一輪技術創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)變革的重要力量。生物醫(yī)療領域以其需求量大、個性化程度高、產(chǎn)品附加值高的特點，成為3D打印技術的重要應用領域。目前，生物3D打印技術已經(jīng)被應用于術前規(guī)劃、體外醫(yī)療器械、齒科、金屬植入物等領域，未來將向可降解體內(nèi)植入物和3D打印生物組織/器官等方向發(fā)展。

一、生物3D打印內(nèi)涵和發(fā)展現(xiàn)狀

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1.生物3D打印內(nèi)涵

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生物3D打印是基于離散-堆積成形原理，以活細胞、生物活性因子及生物材料的基本成形單元，設計制造具有生物活性的人工器官、植入物或細胞三維結構的技術，融合了制造科學與生物醫(yī)學，是一項具有交叉性和前沿性的新興技術。生物3D打印技術主要包括3個技術范疇。一是基于生物醫(yī)學影像數(shù)據(jù)重建或設計三維立體數(shù)字化模型并3D打印成形技術，可應用于術前規(guī)劃、外科整形和手術導板等領域，滿足個性化需求；二是基于仿生的多尺度生物復雜結構設計和建模，建立具有多尺度復雜結構，并滿足成形制造能力的生物系統(tǒng)模型；三是組織支架和類組織結構體的生物制造技術，包括基于生物材料3D打印的組織支架制造技術、基于直接細胞受控組裝的含細胞類組織結構體的制造技術、用于再生醫(yī)學和病/藥理學研究的細胞/器官打印技術和細胞/組織/器官-芯片制造技術等。

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2.生物3D打印發(fā)展現(xiàn)狀

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3D打印技術可滿足個性化、小批量、大規(guī)模的醫(yī)療需求，已經(jīng)廣泛應用在體外醫(yī)療器械制造領域，現(xiàn)正向著個性化永久植入物、臨床修復治療和藥物研發(fā)試驗等領域擴展，未來將致力于生物組織、器官的直接打印。據(jù)WohlersAssociates統(tǒng)計顯示，2015年3D打印技術在全球范圍內(nèi)醫(yī)療/牙科領域的應用量為12.2%，位列3D打印技術的第5大應用領域。

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世界各國紛紛將生物3D打印技術作為未來戰(zhàn)略發(fā)展的重點方向，抓緊布局。2011年，美國國防先進研究項目局（DARPA）立項支持工程制造三維人體組織結構的體外平臺，包括循環(huán)、內(nèi)分泌、胃腸道、免疫、外皮、肌肉骨骼、神經(jīng)、生殖、呼吸、泌尿系統(tǒng)10大生理系統(tǒng)，并計劃將其用于體內(nèi)。2016年，日本厚生勞動省下屬的中央社會保險醫(yī)療理事會，用于輔助醫(yī)療和手術的3D打印器官模型的費用將屬于標準醫(yī)療保險支付范圍，推動3D打印技術在醫(yī)療領域的應用。

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我國高度重視生物3D打印技術與產(chǎn)業(yè)的發(fā)展?！秶以霾闹圃飚a(chǎn)業(yè)發(fā)展推動計劃（2015-2016年）》將醫(yī)療領域增材制造作為重要發(fā)展方向?？萍疾渴紫葐拥摹笆濉眹抑卮罂萍紝ｍ椫?，生物3D打印列入生物醫(yī)用材料研發(fā)與組織器官修復替代、干細胞及轉化研究、增材制造與激光制造等3個專項。

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近年來，我國生物3D打印成果不斷獲得突破。2014年，清華大學機械系孫偉教授領銜的生物制造團隊在世界上首次通過3D打印技術構建出子宮頸癌Hela細胞體外三維腫瘤模型，成果發(fā)表當天獲得英國廣播公司（BBC）的直播視頻采訪。清華大學化學系劉冬生教授與英國瓦特大學WillShu教授合作，首次實現(xiàn)了DNA材料的三維生物打印，其合作成果共同發(fā)表于2015年自然雜志《Nature》，并作為學術亮點報道。北京航空航天大學張德遠團隊在仿生制造領域，包括仿生表面、仿生結構等工作成果多次在《Nature》等國際期刊發(fā)表。

二、生物3D打印技術的應用現(xiàn)狀

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3D打印技術可實現(xiàn)個性化、非均質的復雜生物結構成形制造，可應用于體外醫(yī)學仿生模型、個性化植入器件、組織工程多孔支架以及細胞三維結構體的制造或構建過程，并在個性化診斷與治療、定制式醫(yī)療器械、再生醫(yī)學治療以及病理/藥理研究、藥物開發(fā)和生物制藥等領域發(fā)揮重要作用。

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1.應用層級分類

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根據(jù)材料的生物學性能和是否植入體內(nèi)，清華大學生物制造中心將生物3D打印技術分為5個應用層次，并被業(yè)內(nèi)廣泛接受。

第1應用層級是無需考慮生物相容性的非體內(nèi)植入物，用于3D打印成形個性化醫(yī)療器械和生理/病例模型，主要應用于術前規(guī)劃、假肢定制等領域。第2應用層級是具有良好生物相容性材料的永久植入物的制造，應用領域包括人造骨骼、非降解骨釘，人工外耳、牙齒等。第3應用層級是具有良好生物相容性和可降解性生物材料的組織工程支架的制造。組織工程支架不僅需要具有良好的生物相容性，能夠支持甚至促進種子細胞的增殖分化和功能表達，同時支架材料需要適當?shù)慕到馑俾剩谛陆M織結構的生成后，支架降解為可被體內(nèi)完全吸收或排除的物質，應用領域包括可降解的血管支架等。第4應用層級是細胞3D打印技術，用于構建體外生物結構體。將細胞、蛋白及其它具有生物活性的材料作為3D打印的基本單元，以離散堆積的方式，直接進行細胞打印來構建體外生物結構體、組織或器官模型。第5應用層級是體外生命系統(tǒng)工程。通過對干細胞、微組織、微器官的研究，建立體外生命系統(tǒng)、微生理組織等。體外生命系統(tǒng)工程的研究不僅使生物制造學科拓展到復雜體外生命系統(tǒng)和生命機械的構建及制造，也是細胞3D打印、微納及微流控芯片技術、干細胞技術和材料工程技術等諸大學科的進一步大交叉。

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2.應用領域

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目前，生物3D打印技術在前2個應用層級獲得了一定應用。在術前規(guī)劃領域，3D打印技術已經(jīng)幫助眾多醫(yī)生進行了手術模擬，提升了手術效率和治療的成功率。廣州邁普再生醫(yī)學科技有限公司根據(jù)患者醫(yī)學影像，利用3D打印技術為醫(yī)生提供了患者的頭頸部腫瘤模型，通過術前規(guī)劃助力手術獲得成功。湖南華曙高科技術有限責任公司（以下簡稱“華曙高科”）與中南大學湘雅醫(yī)院、長沙市第三醫(yī)院合作，利用3D打印技術成功實施術前規(guī)劃、手術模擬等患者輔助臨床治療2000多例，手術時間可節(jié)約1/3以上，相關應用技術已處于國內(nèi)領先水平。

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在體外醫(yī)療器械領域，3D打印個性化手術導板的應用提高了治療成功率和手術精度，個性化矯形器械提升了矯正的效果。中南大學湘雅醫(yī)院借助華曙高科的3D打印髖關節(jié)模型和3D打印髖關節(jié)截骨導板，成功實施40多例髖關節(jié)置換術，擺脫了該類手術對醫(yī)生臨床經(jīng)驗的高度依賴，治療成功率達到100%。北京易加三維科技有限公司（以下簡稱“易加三維”）采用數(shù)字化步態(tài)采集對患者足底數(shù)據(jù)進行動靜態(tài)采集，結合3D打印設備制作矯形鞋墊，起到了良好的矯形效果。

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在齒科領域，3D打印義齒實現(xiàn)了精準種植，個性化矯正牙套提高了矯正的精度和牙套的美觀度。易加三維和北京三帝科技股份有限公司等利用激光選區(qū)熔化（SLM技術）生產(chǎn)的個性化義齒，提高了牙科植入物與患者牙床的貼合度。上海正雅齒科科技有限公司利用上海聯(lián)泰科技有限公司的SLA設備，為數(shù)萬患者提供高效率、高精度的3D打印隱形牙套定制服務。

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在骨科領域，骨骼修復技術已趨于成熟，并在各大骨科醫(yī)院獲得普及。2015年7月，由北京大學第三醫(yī)院和北京愛康宜誠醫(yī)療器材有限公司聯(lián)合研制的3D打印人工髖關節(jié)植入體獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）批準，這是我國首個3D打印人體植入物。2016年7月，基于三維精準構建技術研發(fā)的脊柱椎間融合器正式獲得了CFDA批準，這也是我國首例獲得CFDA上市許可的金屬3D打印椎間融合器產(chǎn)品。西安鉑力特激光成形技術有限公司生產(chǎn)的鈦合金肱骨、肋骨、關節(jié)補片等體內(nèi)植入物成功應用于臨床，術后患者恢復情況良好。

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對于后3個層級的應用，是未來生物3D打印技術的發(fā)展方向和趨勢。清華大學機械系生物制造實驗室率先在國內(nèi)開展相關研究工作，并取得了一系列進展：針對關節(jié)軟骨損傷治療，基于低溫沉積三維制造的骨軟骨一體化支架在山羊體內(nèi)進行了6個月的動物實驗，修復效果良好；基于RP溶芯-涂覆工藝，實現(xiàn)了多層多分支血管支架的成形；可降解冠狀動脈支架的3D打印技術實現(xiàn)了血管支架的個性化定制，即將開展動物實驗；宮頸癌Hela細胞體外三維腫瘤模型的研究工作一經(jīng)發(fā)表，便獲得了英國廣播公司等權威媒體的高度關注。此外，四噴頭生物3D打印設備和生物反應器等領域的研究工作也取得了進展。與此同時，商業(yè)化生物3D打印公司也推出了相關產(chǎn)品。2014年，美國Organovo公司宣布通過生物3D打印的肝臟exVive3D進入上市前的臨床試驗，并計劃向醫(yī)藥公司出售3D打印肝臟。上普國際生物科技股份有限公司，從事生物三維打印創(chuàng)新性裝備、生物墨水和高級生物3D打印產(chǎn)品研發(fā)及在精準醫(yī)療、高端醫(yī)療器械、體外藥物篩選模型、個性化腫瘤治療和組織工程產(chǎn)品制造中的應用。捷諾飛生物科技股份有限公司3D打印肝單元組織制品Regen-3D-liver，已經(jīng)被Merck等制藥公司用于藥物臨床前篩選。

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三、我國生物3D打印發(fā)展瓶頸

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1.標準體系不健全

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標準體系的缺失嚴重制約生物3D打印技術的應用。雖然我國已提出3D打印領域的7項國家標準，但尚未建立起涵蓋設計、材料、工藝設備、產(chǎn)品性能、認證檢測等在內(nèi)的完整的3D打印標準體系，在生物3D打印領域更是欠缺，未能架起技術和產(chǎn)業(yè)銜接、應用推廣的橋梁，減緩了產(chǎn)業(yè)發(fā)展進程。

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2.醫(yī)療準入制度門檻過高

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醫(yī)療領域的市場巨大，但準入門檻過高很大程度上制約了生物3D打印產(chǎn)業(yè)發(fā)展。目前，3D打印體內(nèi)植入物的審批時間過長，獲得CFDA認證至少需要3～5年時間，錯失行業(yè)發(fā)展的機遇。以人工膝關節(jié)市場為例，每年大約15億元產(chǎn)值，5年的審批時間將使3D打印人工膝關節(jié)痛失75億的市場。

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3.政策支撐力度不夠

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目前，美國、日本已經(jīng)將部分3D打印器械或植入物納入醫(yī)保報銷范圍，有力地推動了3D打印技術在醫(yī)療領域的應用。在國內(nèi)，雖然湖南省已經(jīng)率先將3D打印醫(yī)療手術模型相關內(nèi)容納入湖南省醫(yī)療服務收費條目，并在湖南省重點醫(yī)院進行試點推廣，但由于國家相關部門沒有制定醫(yī)療3D打印技術應用的具體規(guī)定，醫(yī)院無法將3D打印醫(yī)療器械或體內(nèi)植入物等列入醫(yī)保收費名錄。導致生物3D打印技術的應用推廣進程緩慢，個別病例必須應用3D打印相關產(chǎn)品時才由患者自行聯(lián)系定制生產(chǎn)。此外，相關監(jiān)管措施的缺失，也給行業(yè)發(fā)展帶來極大隱患。

四、生物3D打印發(fā)展趨勢

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隨著生物3D打印的發(fā)展和學科的進一步交叉融合，有可能在體外生命系統(tǒng)工程領域（即生物制造的第5層次）產(chǎn)生顛覆性的突破。從技術發(fā)展趨勢來看，生物3D打印技術奠定了制造學從使用單一結構材料，到使用功能材料，生物材料和生命材料學科拓展延伸的科學基礎；干細胞技術和生物/生命材料的發(fā)展提供了必要的基礎材料；細胞3D打印提供了核心制造手段（打印高級生物學模型，編碼生物學模型等）；而微納技術、微流控芯片技術的集成可以制造高級仿生生物反應器，用于培養(yǎng)生命系統(tǒng)和生命機械裝置。

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1.3D打印干細胞和器官

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基于細胞3D打印技術，利用胚胎干細胞、誘導性多能干細胞（iPS細胞）、新型生物墨水等細胞和生物活性材料，構建心臟、肝臟、胰腺、子宮、肺等大型功能性組織及器官，是目前研究的前沿和熱點。這項技術為生物制造復雜組織結構來模擬病理微環(huán)境帶來了新的機會。未來有可能為再生醫(yī)學、腫瘤治療研究、新藥研發(fā)等領域帶來顛覆性的影響。

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2.3D打印體外微生理系統(tǒng)

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體外三維組織/器官編碼模型及體外微生理系統(tǒng)是一個新興的研究理念和方向，可更好地提高藥物測試的準確性并縮短藥物開發(fā)周期。該技術基于3D打印技術、微制造技術等，利用生物微流體技術在芯片上模擬器官的活動和生理學特性。微流體技術不同程度地實現(xiàn)了心臟、肝臟、肺等系統(tǒng)的體外模擬。器官芯片和類人芯片從根本上改變藥物檢測的手段，并為新藥研發(fā)帶來顛覆性的變革，成為癌癥、腫瘤等疾病研究新的手段和治療方法。例如，新加坡國立大學HanryYu教授課題組建立了多通道的三維微流體系統(tǒng)應用于人體藥物測試。該系統(tǒng)同時在一個芯片內(nèi)模擬肝、肺、腎和脂肪4種組織，研究發(fā)現(xiàn)該系統(tǒng)呈現(xiàn)出與單獨培養(yǎng)這些組織時不同的的特征，并貼近于體內(nèi)真實情況?？梢?，體外微生理系統(tǒng)可更真實地模擬體內(nèi)環(huán)境，在不遠的將來成為動物實驗的有效替代手段。